Die größte und wichtigste Basilika der katholischen Christenheit wurde an dem Ort errichtet, an dem laut Überlieferung der Apostel Petrus sein Martyrium fand und begraben wurde: dem Neronischen Circus auf dem Ager Vaticanus am rechten Tiberufer. Unter Kaiser Constantin wurde dort um das Jahr 320 die erste Peterskirche errichtet. Papst Silvester I. (314-35) weihte sie am 18. November 326. Um die enorme fünfschiffige Basilika im frühchristlichen Stil genau über dem Petrusgrab zu errichten, wählte man für den Bau nicht den Talgrund des Ager Vaticanus, was bedeutend einfacher gewesen wäre, sondern den Steilhang des Hügels, was zu erheblichen technischen Problemen und wohl auch höheren Kosten führte.
Im 15. Jahrhundert beschlossen die Päpste den Neubau der inzwischen sehr baufälligen Basilika, und die Arbeiten zogen sich, unter 18 Päpsten und 12 verschiedenen Bauleitern (darunter Bramante, Raffael, Giuliano Sangallo der Ältere, Michelangelo, Vignola, Fontana, Maderno und Bernini), über mehr als ein Jahrhundert hin. Am 1300. Jahrestag der Weihe der ersten Basilika, dem 18. November 1626, weihte Papst Urban VIII den neuen Petersdom. Der immense Innenraum, in dessen Mittelschiff auf dem Marmorboden die Länge anderer großer Kathedralen zum Vergleich eingezeichnet ist, beinhaltet mehr herausragende Kunstschätze als so manches Museum.
Besonders die Bildhauerkunst ist bestens vertreten, mit so einzigartigen Werken wie Michelangelos wundervoller Pietà sowie den vielen Grabmälern, die von bedeutenden Künstlern wie Antonio Canova, Antonio Pollaiuolo, Guglielmo della Porta, Pietro Bracci und vor allem Gian Lorenzo Bernini geschaffen wurden. Unter der grandiosen, von Michelangelo entworfenen Kuppel steht im Zentrum der Aufmerksamkeit der Hochaltar (Altare della Confessione), gekrönt vom Bronze-Baldachin Berninis, für dessen Herstellung Bronzeplatten aus dem Pantheon eingeschmolzen wurden. Der Blick fällt auf die dahinter in der Apsis gelegene eindrucksvolle Cathedra Petri, den Thron des Hl. Petrus, mit dem Alabaster-Fenster, das den heiligen Geist darstellt, und den Statuen von vier Kirchenvätern. Dieses szenische Ensemble, Ausdruck der Ecclesia triumphans, stammt ebenfalls von Bernini.
Für den Pilger wichtig ist jedoch vor allem das Petrusgrab vor dem Hochaltar, das von 99 Ewigen Lichtern umgeben ist, sowie das populärste Denkmal der Kirche, die Bronzestatue des Hl. Petrus, die lange für älter gehalten wurde, als sie ist. Sie stammt möglicherweise von Arnolfo di Cambio (13. Jhdt). Der rechte Fuß ist vollkommen platt- und glattgeschliffen von der Berührung und den Küssen der vielen Gläubigen, die sich Beistand vom Apostenfürsten Petrus erhoffen, dem die grandiose Basilika geweiht ist.